CD8+T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的一个重大障碍。当前的研究多集中于肿瘤微环境对CD8+T细胞的影响，而忽略了细胞自身的内在因素。不同类型肿瘤的微环境差异明显，导致CD8+T细胞普遍进入耗竭状态，这表明除了外部环境，内在驱动因素也可能在CD8+T细胞的耗竭中发挥重要作用。因此，识别在多种肿瘤类型中普遍存在的CD8+T细胞耗竭机制及其潜在的驱动因素，将为同时针对不同肿瘤的治疗提供新思路。

2025年1月13日，清华大学生命学院的江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组及李程组联合在《Nature Cancer》上发表了长文，标题为“ETV7限制CD8+T细胞的抗病毒和抗肿瘤功效，通过使其命运向耗竭转化”。研究者从21种肿瘤患者中筛选出缺失于小鼠但在人体中存在的转录因子ETV7，发现其是推动CD8+T细胞耗竭的核心因素，并且广泛存在于多种肿瘤中。临床前的免疫治疗研究表明，靶向ETV7可显著增强CAR-T细胞对实体肿瘤的治疗效果。

为了筛选在临床患者中普遍存在的免疫逃逸关键因素，研究人员对21种肿瘤患者的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行了多组学分析，并通过功能筛选确认ETV7为一种新型的促进CD8+T细胞终末分化的转录因子。深入的功能研究揭示，ETV7的表达通过促进CD8+T细胞的耗竭，抑制其对肿瘤的杀伤力及清除病毒的能力。

机制研究表明，在CD8+T细胞的分化过程中，ETV7作为一个中心调控因子，逐步增强其与耗竭相关基因（如CTLA4、TOX等七个基因）及记忆基因（如TCF7等四个基因）的结合与转录调控。通过与这些经典T细胞耗竭相关基因的结合与调控，ETV7将CD8+T细胞的命运由记忆型转化为终末耗竭，这表明ETV7可能是人类CD8+T细胞耗竭命运的中心调控因子。

进一步将此研究应用于临床前实验发现，敲低ETV7的表达显著抑制CAR-T细胞的耗竭，增强其杀伤肿瘤的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和靶标。清华大学江鹏团队的博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学彭婷博士、武汉科技大学张子健博士及华中科技大学秦铀副教授是本文的共同第一作者。清华大学生命学院江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授、北京大学张泽民教授及李程教授是共同通讯作者。

张泽民教授为北京大学生物医学前沿创新中心主任，终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员及中国科学院院士。他的学术背景涵盖南开大学、CUSBEA项目及在美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校的研究。此外，他还在基因泰克/罗氏公司工作逾16年，专注于生物信息学与癌症基因组学。张泽民课题组主要研究肿瘤微环境及浸润免疫细胞的成分、相互作用和功能状态，并在这些领域取得显著进展。

他们的研究成果多次获得北京市自然科学一等奖及中国生命科学十大进展等殊荣。

通过这样的研究，人生就是博-尊龙凯时，推动了对抗癌症的新策略和靶标的发现，为改善患者的治疗效果提供了新的机遇。